הסדרה עוקבת אחר משלוח גדול של קוקאין בעוד הוא עושה את דרכו ממקסיקו לאיטליה. הצד המוכר הוא קרטל מקסיקני שנעזר בקבוצה של חיילים מושחתים, הצד הקונה הוא ארגון הפשע האיטלקי הנודע "נדרנגטה", והצד המתווך הוא משפחת לינווד האמריקאית מניו אורלינס שבבעלותם חברת משלוחים יוקרתית. לאחר שריב בקרב חברי ה"נדרנגטה" מוביל לכך שהמשלוח יסטה ממסלולו ויגיע לאפריקה, ההשלכות הדרמטיות כלפי כל הצדדים לא מאחרות להגיע. "זירו-זירו-זירו" היא דרמת מתח איטלקית בכמה שפות, בכיכוב שמות גדולים, ביניהם: גבריאל ביירן ("האיש במסכת הברזל"), זוכת פרס "הסאג" והמועמדת ל"באפטה" אנדריאה רייזבורו ("מראה שחורה", "קשר דם") וג'וספ דה דומניקו.